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Aug 07, 2023

Elementos alvo na SARS

Transdução de sinal e terapia direcionada volume 8, número do artigo: 197 (2023) Citar este artigo 1793 Acessos 2 citações 8 Detalhes de métricas altmétricas A pandemia global em curso da doença coronavírus

Transdução de Sinal e Terapia Direcionada volume 8, Número do artigo: 197 (2023) Citar este artigo

1793 Acessos

2 citações

8 Altmétrico

Detalhes das métricas

A pandemia global em curso da doença do coronavírus 2019 (COVID-19), causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), causou impactos devastadores na saúde pública e na economia global. A rápida evolução antigênica viral levou à geração contínua de novas variantes. Digno de nota especial são as subvariantes Omicron em expansão recente que são capazes de evasão imunológica da maioria dos anticorpos neutralizantes (nAbs) existentes. Isto colocou novos desafios para a prevenção e tratamento da COVID-19. Portanto, é imperativo explorar agentes antivirais de amplo espectro para combater as variantes emergentes. Em nítido contraste com o acúmulo maciço de mutações no domínio de ligação ao receptor SARS-CoV-2 (RBD), a subunidade de fusão S2 permaneceu altamente conservada entre as variantes. Assim, a terapêutica baseada em S2 pode fornecer proteção cruzada eficaz contra novas variantes do SARS-CoV-2. Aqui, resumimos os inibidores de fusão de amplo espectro desenvolvidos mais recentemente (por exemplo, nAbs, peptídeos, proteínas e compostos de moléculas pequenas) e vacinas candidatas direcionadas aos elementos conservados na subunidade S2 do SARS-CoV-2. O foco principal inclui todos os elementos S2 direcionáveis, ou seja, o peptídeo de fusão, a hélice-tronco e o pacote de repetições de heptal 1 e 2 (HR1-HR2). Além disso, fornecemos um resumo detalhado das características e mecanismos de ação para cada classe de inibidores de fusão com reatividade cruzada, o que deve orientar e promover o projeto futuro de inibidores e vacinas baseados em S2 contra novos coronavírus.

Os coronavírus (CoVs) são vírus de RNA de fita simples, envelopados, de sentido positivo, classificados na família Coronaviridae.1 Eles existem amplamente na natureza e podem infectar humanos, outros mamíferos ou várias espécies de aves, causando diferentes doenças agudas e crônicas. 2,3 Os coronavírus são uma família altamente diversificada que compreende quatro gêneros: alfacoronavírus (α-CoV), betacoronavírus (β-CoV), gamacoronavírus (γ-CoV) e deltacoronavírus (δ-CoV).4 Os quatro coronavírus humanos (HCoVs) que circulam anualmente ), nomeadamente HCoV-229E e HCoV-NL63 de α-CoV e HCoV-OC43 e HCoV-HKU1 de β-CoV, são endêmicos para humanos e geralmente causam doenças respiratórias superiores leves.5,6,7,8 No entanto, existem também três β-CoVs altamente patogênicos, incluindo o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV), o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) e o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2).9,10, 11 Todos os três HCoVs altamente patogénicos podem causar pneumonia grave em humanos e levaram a inúmeras infecções e mortes em todo o mundo.12,13,14 A transmissibilidade surpreendentemente elevada do SARS-CoV-2 resultou numa doença global por coronavírus 2019 (COVID-19). pandemia que impactou significativamente a economia global e a saúde pública, causando mais de 763.740.140 infecções confirmadas e mais de 6.908.554 mortes em 19 de abril de 2023 (https://covid19.who.int).

A infecção por coronavírus começa com a entrada do vírus, que depende da proteína trimétrica spike (S) intacta localizada na superfície do vírion.15,16,17,18,19 A proteína S, uma glicoproteína de fusão viral de classe I, é funcionalmente dividida em Subunidades S1 e S2, que são responsáveis ​​pela ligação ao receptor e fusão da membrana, respectivamente. Especificamente, S1 depende do domínio de ligação ao receptor (RBD) para interagir com a enzima conversora de angiotensina humana 2 (ACE2).16,20 Como principal determinante antigênico, o RBD é um alvo crítico para o desenvolvimento de vacinas e inibidores de fusão. Atualmente, a maioria dos anticorpos neutralizantes terapêuticos (nAbs) e vacinas candidatas promissoras são projetadas para atingir o RBD ou usar o RBD como único antígeno.21,22,23,24,25 No entanto, o RBD é mal conservado, com as subvariantes Omicron recém-surgidas abrigando múltiplas mutações no RBD que são capazes de evasão imunológica da maioria dos anticorpos neutralizantes (nAbs) existentes. Consequentemente, a eficácia da vacina foi marcadamente reduzida, colocando assim novos desafios para a prevenção e tratamento do SARS-CoV-2.26,27,28,29,30 Embora tenham sido feitos esforços para conceber nAbs e vacinas contra subvariantes Omicron, novas variantes podem continuar surgir devido ao acúmulo progressivo de mutações e à crescente pressão imunosseletiva.31 Além disso, a coinfecção por SARS-CoV-2 e MERS-CoV foi relatada e pode ocorrer com mais frequência à medida que o vírus evolui.32 Dado que os β-CoVs infectam o mesmas células-alvo e usam sequências reguladoras transcricionais idênticas, a recombinação genética entre coinfecção coronaviral em COVID-19 pode resultar em novos clados com maior transmissibilidade e letalidade.33 Embora muitos nAbs e vacinas contra cada classe de β-CoVs tenham sido desenvolvidos com eficácia comprovada, eles apresentam fraca atividade de neutralização cruzada, limitando assim sua capacidade de prevenir ou tratar novas infecções altamente patogênicas por HCoV.34,35